誰才是“藥神”？——真實的藥物研發

文/張雨晨

導言：

距離寧浩監制的高口碑電影《我不是藥神》上映已經一月有余，當沸騰的討論逐漸冷卻平息后，擺在我們面前的，依然是那個無法解決的難題。

現在，讓我們從科學的角度出發，看看古往今來的那些“神藥”究竟是如何誕生，又如何影響人類命運的。也許當這次旅行結束之后，你就能對影片中的問題有新的思考方向。

一、圣賢之道

說起醫藥的歷史，我們自然會想起被后人尊為“藥圣”的著名古代醫學家——李時珍。由他編纂的《本草綱目》堪稱一本記錄我國輝煌古代醫學的百科全書，各種稀奇古怪的藥方在書中應有盡有。

當身處大明王朝的李時珍焚膏繼晷地收集、整理前人的藥學記錄時，歐亞大陸另一端的歐洲，隨著十字軍東征帶來的大翻譯運動，文藝復興的種子開始在宗教的羽翼下萌發。達·芬奇開始描繪蒙娜麗莎神秘的微笑，哥倫布踏上了心中的“印度”大陸。而被后世傳頌為偉大煉金術師的帕拉塞爾蘇斯，也點亮了現代醫學黎明期的第一支火炬。

這位本姓馮·霍恩海姆的瑞士怪才，不但“自封”了一個挑釁意味十足的名號（“Paracelsus”意為超越古羅馬的博學先賢Celsus），而且在思想上更是離經叛道。帕拉塞爾蘇斯主張拋開陳腐籠統的古代經典，轉從實際行醫經驗中重新認知、學習醫藥知識，對西方的傳統醫學進行徹底的“廢醫驗藥”。在大學授課時，他為了鼓動學生質疑權威，甚至當眾將價值連城的古代醫學抄本像廢紙一樣付之一炬。而他的醫學理論，雖然依舊帶有傳統醫學大而化之的元素體系痕跡，卻已將人體視為一個雖然復雜但并無多少神秘成分的化學系統，而且也意識到不同疾病之間應該有著完全不同的致病機理和治療方案。

以現在的科學標準看，這位在現代科學拓荒期摸爬滾打的“暴躁老哥”在研究方法上未免過于粗放，他所發明與記錄的藥方如今幾乎無人使用。但是現代科學的實證精神卻已然從中浮現而出。比如，帕拉塞爾蘇斯曾發現，蛙卵對傷口有保護作用。這個乍看起來與巫術無異的療法，實際是由于蛙卵表面的碘有著貨真價實的氧化殺菌作用。時至今日，碘伏、安爾碘等含碘消毒劑，早已成為外傷消毒和外科手術的必備良藥。

在這位先驅者之后，醫學的現代化革命正式開始了，維薩留斯、哈維、巴斯德等人的名號，將如璀璨的新星般閃耀于現代醫學的天空中。

二、生死之戰

如果我們認真地從統計數據上審視一下人類的歷史，就會發現，不管是李時珍還是帕拉塞爾蘇斯，都不能算是名副其實的“藥神”。

古代的先民生存在一個與我們現今迥異的世界中——肆虐的感染與疾病讓原本自然不過的傳宗接代成為所有母親都要一次次賭上性命的戰爭；即便母子平安，各種疾病依然會讓一大半兒童活不到成年，縱是享盡榮華的帝王將相，也只能靠三宮六院來“廣種薄收”，至于秉持一夫一妻的歐洲貴族，更是動輒就會面臨絕嗣的窘境；就算孩子長大成人，一個小小的劃傷依然可能令一生無敗的英雄飲恨而終（比如日本戰國名將本多忠勝）；至于平均壽命，孔老夫子一句“七十古稀”已經說明了一切。

這種對于我們而言十分陌生的生活，占據了人類歷史的絕大部分時間。即便醫學巨匠科赫對病原微生物進行了諸多開創性的研究，人們依然無法找到特效藥來消滅這些無形的死神。人類在當時面對病菌所能做的，多是“防患于未然”的消毒殺菌，以及“壯士斷腕”般的疫區隔離。直到公歷的第二個千年進入尾聲，在殘酷如絞肉機的第一次世界大戰中，因破傷風、敗血癥等細菌感染而犧牲的戰士依然遠多于直接被機槍大炮“收割”的亡魂。

第一個向這些古老死神揮出長劍的戰士，是德國科學家多馬克。曾經參加過第一次世界大戰的他深深見識了感染的恐怖。在隨后對工業染料的研究中，他發現了通過阻礙細菌合成二氫葉酸來抑制細菌肆虐的磺胺類藥物，并首先用這種劃時代的發明救下了自己女兒的性命。而他所在的拜耳公司也由化工企業搖身一變，一步步成為如今的生物醫藥巨頭。

正因為磺胺類藥物對鏈球菌在內的多種細菌感染有著很好的阻礙作用，多馬克毫無懸念地獲得了諾貝爾獎。不過，因為此時的德國已經被納粹掌權，因此他直到二戰結束后的1947年才終于抵達斯德哥爾摩，領取了這份遲到許久的榮譽。

說來有趣，在多馬克發現磺胺類藥物之前四年，另一名科學家已經有意無意地在實驗室中發現了另一種足以改寫歷史的抗生素。這位思維活躍卻不善言辭的英國學者，正是亞歷山大·弗萊明，而他的發現，就是單槍匹馬拯救了整整一代人的“神藥”——青霉素（盤尼西林）。

但歷史并不總是像傳奇故事那樣順風順水。弗萊明報告青霉素殺菌功能的那篇論文，伴隨著席卷世界的經濟大蕭條，在圖書館里整整吃了八年的灰。而弗萊明本人，也限于個人興趣以及所在實驗室的技術背景，沒有對這一偉大發現進行更加深入的開發。

直到1937年，這篇險些被徹底埋沒的論文才終于被牛津大學的一個實驗室“發掘出土”。憑借著扎實的實驗技術底子，這個以弗洛里、錢恩和希特利三名科學家為核心的小團隊成功地在工程技術層面突破了青霉素難以提純量產并穩定保存的難題，終于成功制備出了足夠進一步研究的少量青霉素。

隨后，這個成員個性迥異的小團隊開始頂著來自內部矛盾、外部經費缺乏甚至頭頂轟炸的種種壓力，對青霉素進行小規模的動物實驗。因為青霉素的主要殺傷目標是細菌的細胞壁，因此這種由真菌合成的抗生素并不會對缺少細胞壁的動物細胞造成顯著影響，注射了青霉素的健康小鼠也并未出現任何異常。

而在驗證了青霉素的安全性后，下一步就要驗證它在動物體內的殺菌能力是否與培養基上同樣有效。當八只被注射了化膿性鏈球菌小鼠出現了給藥組全體存活、對照組全部死亡的完美結果時，一個在醫學史，甚至人類史上的奇跡時刻出現了。

此時距離弗萊明發現青霉素已過去了整整十一載春秋。

而在人體上的進一步實驗，也很好地驗證了青霉素的安全性與有效性。不過，因為實驗室小作坊的“產能不足”，當時的兩名志愿受試患者中，有一位因藥物供應不足而使感染再次惡化并最終死亡。面對這樣喜憂參半的實驗結果，牛津的“青霉素三人組”意識到，自己手頭的“神藥”不要說拯救世間蒼生，就連進行更大規模的人體臨床試驗都不可能。甚至連日薄西山的大英帝國都已無法承載如此的生命之重。

于是，財大氣粗、人才濟濟的美國站上了青霉素大規模量產的歷史舞臺。

在洛克菲勒基金的牽線搭橋下，牛津“青霉素三人組”中的弗洛里和希特利跨越納粹潛艇肆虐的大西洋，踏上了北美的土地。而早已敏銳意識到青霉素巨大潛力的美國各個部門立刻與他們展開了通力合作。尤其是擅長實驗技術創新的希特利，很快就加入了美國農業部的“北方實驗室”，通過尋找優質青霉菌種、改良培養基、研制新型發酵罐，最終摸索出了一條工業化量產青霉素的技術路線。

正在此時，早已強占中國半壁江山的日本法西斯偷襲了珍珠港，一直秉持孤立主義的美國再也無法獨善其身。隨著戰爭機器的齒輪全速開動，大規模量產青霉素的計劃也迅速提上日程。而牛津團隊并未對青霉素申請專利的國際主義胸懷，使得這項偉大工程的運作更加高效。最終經過層層篩選競標，聯邦政府授權17家企業生產青霉素，其中不乏今日已然成為超級藥廠的羅氏、輝瑞等企業。不過，就算有著如此龐大的工業基礎撐腰，當時青霉素的產量依然相對不足，令即便是一貫揮金如土的美軍，也不得不收斂起“有錢任性”的做派。由于青霉素在人體內很容易被排出，因此當時的醫院甚至要收集傷兵們的尿液，以便對其中的青霉素進行“回收再利用”。

反觀原本在抗生素研發上先發制人的德國，卻因為滿足于既有的磺胺類藥物技術路線，而忽視了青霉素的巨大價值。當牛津實驗室對青霉素進行動物實驗的同時，英法聯軍正被古德里安的裝甲集群死死圍困在敦刻爾克。而當盟軍四年后從諾曼底灘頭重返歐陸時，這支反法西斯聯軍已經裝備了足以救下萬千將士性命的大量青霉素。

當二戰的硝煙塵埃落定之后，弗萊明、弗洛里和錢恩三人立刻獲得了諾貝爾獎。而隨著一種又一種抗生素被不斷地發現與應用，僅在美國，兒童死亡率相比戰前就下降了90%，人均壽命更飆升了整整十年。

我們所熟悉的“健康時代”，這才正式開始。

三、銀色魔彈

隨著各種細菌感染疾病在抗生素大軍面前的退潮，一批新的疾病主宰了人人必然面臨的死亡。

其中最為人膽寒的就是源于自身細胞“暴走”的癌癥。

時至今日，癌癥對于我們來說大部分依然還是難以治愈的絕癥，就如同神話傳說中不死的暗夜怪獸一般。但對于一種特殊的癌癥——慢性粒細胞白血病，卻有著專門為其打造的必殺銀彈——格列衛。

這才是《我不是藥神》里那種“神藥”的真實名稱。

有關這種“銀彈”的誕生，還要追溯到半個多世紀前的20世紀60年代。

在當時的美國費城，一位名叫諾威爾的科學家在慢性粒細胞白血病人的細胞里發現了形態異常的9號與22號染色體。諾威爾猜測，這個獨特的現象可能就是疾病的原因。

之后的二十多年里，世界各地的科學家們圍繞著這兩條古怪的“費城染色體”展開了細致而深入的探索。隨后的研究結果表明，正是因為9號與22號染色體長臂的斷裂互換，致使“接口”部分的基因發生了嚴重的拼接錯誤，產出了突變的蛋白，這才誘發了致命的血癌。到了1990年，這個突變導致的蛋白產物被進一步確認為是一種酪氨酸激酶。

于是，一個隸屬制藥巨頭瑞士諾華的研發團隊開始組建，嘗試從數百種化合物中篩選出可以特異性阻斷酪氨酸激酶功能的“抑制劑”。不過，這個項目在當時并不被公司所看好——慢性粒細胞白血病在人群中的發病率大約只有十萬分之一，如此稀少的患者自然意味著貧瘠的市場。但是，整個研發小組并沒有放棄這個項目，并最終鎖定了后來被稱為“格列衛”的酪氨酸激酶抑制劑分子。

然而，動物實驗的結果給興頭上的人們澆了一桶冷水——格列衛在狗的體內表現出了明顯的毒性。幸運的是，人類與狗的生化代謝模式并非完全一致，在隨后的人體實驗中，格列衛表現出了很好的安全性，最明顯的副作用僅僅是因為阻斷了黑色素正常合成而使長期服藥者逐漸出現了白化病。而更為驚人的結果是，格列衛在受試患者中表現出了近乎100%的強大療效！

面對這樣令人鼓舞的漂亮結果，一貫嚴謹的美國食品藥品監督管理局（FDA）也罕見地開了一路的綠燈。終于在2001年，即“費城染色體”發現后的第41個年頭，格列衛正式上市，開始了一段充滿爭議的紛亂故事。

四、昂貴的規則

從格列衛的歷史可以看出，現代藥物的研發上市已經有了一套非常規范的國際標準。

首先，是基礎醫學領域的研究出現突破，讓人們對某種疾病的致病機理有了深入而準確的認識。隨后，制藥公司的實驗團隊會從無數的化合物中篩選出最為理想的分子，以針對性地治療疾病。在這個過程中，研究者將會大量應用體外培養的細胞與實驗動物，以逐步確認藥物的安全性與有效性。

之后，藥物將會進入人體試驗階段。最早的一期試驗，受試者是健康的普通人，試驗的主要目的是觀察藥物的安全性，以及藥物在人體內的代謝特征，從而決定給藥的劑量與間隔。隨后的二期試驗，將會在患者中進行小規模的新藥試用，在持續關注新藥安全性的同時，著重記錄其對疾病治療的有效性。接著，試驗規模會進一步擴大為三期試驗，以便在更廣大的患者人群中檢驗藥物的各種特性。若是新藥到了這一階段依然無懈可擊，那么就可以批準上市。當然，即便是上市藥物，也不能說就從此高枕無憂，如果要納入新的患者群體，或是需要新的數據來完善自身的應用方式，都需要重新進行四期試驗。

如此繁復的檢驗流程，自然是為了嚴格確保藥物上市后能夠對患者發揮足夠的療效，并且不會出現惡性的副作用。不過可以想見，這樣的嚴格流程，自然意味著漫長的研發周期以及巨額的資金投入。經過統計，現在一款新藥上市，平均需要足足20億美元。而這份投入，最后自然需要由患者或者全體納稅人來買單。譬如格列衛，雖然確實有著足以阻斷絕癥進程的強大療效，但其價格也因為漫長的研發過程而一度高不可攀。

因此，很多試圖“搭便車”的仿制藥出現了。不同于投入了大量研發成本的“原版”藥物，仿制藥因為有了現成的道路，因此只需要照貓畫虎便可以獲得類似的產品，價格自然可以大大降低。

不過，這種行為無異于對整個藥品研發系統釜底抽薪，從長遠來看必然會阻礙新藥研發的熱情——畢竟沒有人愿意當冤大頭，如果自己辛苦研發的藥物一經問世就被他人免費模仿，那么還不如一開始就不去干這種便宜他人的賠本買賣。

此外，很多藥物在生產上也有著很高的要求，即便完整照抄原有方案，也不一定能夠保質保量地產出廉價的救命藥。當年的青霉素，在研發團隊主動放棄專利的情況下，依然因為生產困難而一度貴如黃金。

與很多人以為的不同，藥物的療效不僅是一個科學與監管問題，而且同時是一個生產技術問題。比如說，很多藥物是手性分子，卻只有一種手性有效。而不同的藥廠在分離左旋與右旋分子的技術與標準上卻有所不同，因此最終的產物哪怕有著相同的名稱，其療效也會有所差異。如今的格列衛也是如此，雖然它的部分專利已經在2013年到期，不再對仿制藥具有太強的約束力。然而并非所有藥廠都能像當初“頂風作案”的印度藥廠一樣生產出療效與原版幾乎一樣的“高仿”產品，很多所謂仿制藥的價格依然居高不下。

生命本身是無價的，但維持生命的手段，卻是有價的，甚至是昂貴的。沒有金錢、物資和人才的巨大投入，這些“神藥”也許永遠不會誕生。天價救命藥的背后，是一個長久以來糾結在人類心中的問題：社會大眾究竟是否應該為其中極少數個體的重大利益而不計回報地買單？

這個問題的答案，就交給正在閱讀的諸位自己來思考吧。

【責任編輯：劉維佳】