在《造化弄人》里,彗星提及的“借助特定蛋白質(zhì)餓死癌細胞”這一醫(yī)學(xué)概念,被籠統(tǒng)地稱為“基因療法”,這種表述其實并不準確。
其實嚴格來講,這種借助特定蛋白質(zhì),通過抑制癌細胞營養(yǎng)攝取等途徑來“餓死”癌細胞的醫(yī)學(xué)技術(shù),應(yīng)被稱為“靶向代謝療法”或者“蛋白質(zhì)阻斷療法”。
盡管這部影視作品并沒有對此概念展開過詳細的闡釋,但孩子們卻通過母親的講解,大致明白了一些其中的基本原理。
具體來說,在《造化弄人》中,彗星之所以只需對舞龍做個簡單的基因測試,就能分辨出他體內(nèi)哪些細胞是“健康細胞”,哪些又是攜帶癌變基因的“癌細胞”,這是因為人體細胞都攜帶遺傳信息(基因),而正常細胞與癌細胞在基因?qū)用娲嬖诓町悺?p> 基因測試技術(shù)恰好能夠檢測細胞內(nèi)的基因序列以及表達狀況。
例如:在肝癌中,特定的基因變異,如TERT啟動子的突變、CTNNB1(編碼β- catenin蛋白)突變、TP53抑癌基因的失活或缺失,以及AXIN1基因的突變等,這些基因變異可作為識別肝癌細胞的分子標志物。
此外,肝癌中還可能涉及ARID1A、ARID2等染色質(zhì)重塑基因的突變,以及NFE2L2等氧化應(yīng)激相關(guān)基因的異常,這些分子改變在肝癌的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用,并可作為潛在的診斷和治療靶點。
特定蛋白質(zhì)的作用機制猶如為癌細胞量身定制的“絕食計劃”,它們既能阻斷癌細胞獲取葡萄糖、氨基酸等營養(yǎng)物質(zhì)的途徑;又能通過抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)來切斷腫瘤血管生成,最終觸發(fā)癌細胞凋亡程序,從而達成彗星所說的“餓死”癌細胞的效果。
畢竟,人類及所有動物體內(nèi)的抗體,都是由蛋白質(zhì)組成的。
蛋白質(zhì)作為構(gòu)成生命的基本要素,是生物體內(nèi)最重要的有機大分子之一,其主要承擔(dān)著結(jié)構(gòu)支撐、物質(zhì)運輸、催化反應(yīng)、信息傳遞、免疫防御等多重職責(zé)。此外,它還參與細胞膜的構(gòu)建、酶促反應(yīng)的進行、肌肉的收縮以及神經(jīng)信號的傳遞等。
簡而言之,抗體作為免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的一種特殊蛋白質(zhì),能夠識別并結(jié)合外來病原體,從而啟動免疫應(yīng)答,保護生命免受侵害。因此,若沒有蛋白質(zhì),動物體內(nèi)的免疫系統(tǒng)將如同失去武器的戰(zhàn)士,難以抵御外來侵犯。
不僅如此,蛋白質(zhì)還具備身體修復(fù)和維持正常生理的功能。
當細胞受到損傷時,如:被外界病毒、細菌侵襲,或是因內(nèi)部代謝紊亂產(chǎn)生有害物質(zhì)導(dǎo)致結(jié)構(gòu)破壞,多種蛋白質(zhì)(包括酶、結(jié)構(gòu)蛋白、信號蛋白等)會協(xié)同作用,它們?nèi)缤?xùn)練有素的微型醫(yī)療團隊般,參與到細胞的修復(fù)和再生過程中,通過DNA修復(fù)、蛋白質(zhì)折疊修復(fù)等機制來恢復(fù)細胞的正常功能。
尤其是根據(jù)個人基因信息制造的特定蛋白質(zhì),在理論上猶如為每個人量身定制的“超級修復(fù)劑”。
它不僅能具備快速填補細胞損傷部位以及激活細胞內(nèi)修復(fù)信號通路的能力,還能快速助力細胞恢復(fù)正常的生理功能。
因為每個人的基因都是獨一無二的,特定蛋白質(zhì)猶如專為個人打造的“超級裝備”,能夠精準地識別細胞損傷的類型和程度,就像擁有高精度掃描儀一樣,不放過任何一個細微的損傷點。
組成蛋白質(zhì)的基本單元叫氨基酸,而氨基酸的基本元件則是更簡單的原子(碳C、氫H、氧O、氮N等)。
以最簡單的氨基酸(甘氨酸)為例,它的分子式為C?H?NO?,化學(xué)結(jié)構(gòu)為α-氨基乙酸,是由2個碳+ 5個氫+ 2個氧+ 1個氮所直接組成。
換句話,簡單地說,如果把生物體中的蛋白質(zhì)比作一棟大樓,那氨基酸就相當于磚塊,而組成磚塊的“基本單元”則類似于泥土(原子)和燒制工藝(代謝途徑)等。
說起人工化學(xué)合成蛋白質(zhì),早在1963年時,那時的生物醫(yī)學(xué)人工化學(xué)合成蛋白質(zhì)領(lǐng)域,主要依賴于固相肽合成法(SPPS)。
該技術(shù)主要是通過共價鍵將起始氨基酸的羧基端固定于不溶性樹脂載體,形成可延伸的鏈起點,隨后以氨基端為反應(yīng)位點,在自動化合成儀的精密控制下,循環(huán)執(zhí)行活化氨基酸的偶聯(lián)反應(yīng)與保護基團的脫除步驟。每個循環(huán)通過交替進行偶聯(lián)-脫保護操作,逐步延伸多肽鏈長度,最終經(jīng)純化及體外折疊形成具有生物活性的功能蛋白質(zhì)。
然而,傳統(tǒng)的SPPS技術(shù)存在顯著效率瓶頸。盡管自動化設(shè)備將單循環(huán)時間從2-6小時壓縮至90分鐘,但整體合成周期仍受多因素制約。
因為根據(jù)實驗數(shù)據(jù)顯示,合成時間與鏈長呈現(xiàn)非線性增長關(guān)系:10肽需2-3天,20肽需5-7天,50肽則長達2-3周。這種非線性效應(yīng)源于長鏈合成過程中樹脂載體空間位阻增大、反應(yīng)位點可及性下降以及副反應(yīng)概率提升等累積效應(yīng)。
該技術(shù)另一固有局限在于長鏈合成能力。那就是當多肽鏈超過50個氨基酸殘基時,樹脂表面肽鏈密度過高會導(dǎo)致鏈間聚集,顯著降低偶聯(lián)效率。
盡管在1993年發(fā)展的自然化學(xué)連接法(NCL)通過肽硒酯替代策略實現(xiàn)了200肽以下的合成突破,但其前體多肽硫酯的制備需依賴Boc-SPPS工藝,而該工藝必須使用強腐蝕性氫氟酸(HF)。HF的劇烈反應(yīng)條件導(dǎo)致糖基化、磷酸化等翻譯后修飾基團難以穩(wěn)定存在,嚴重限制了修飾多肽的合成可行性。
這迫使研究者需在鏈長延伸與修飾保持之間做出權(quán)衡,成為制約NCL技術(shù)普適性的關(guān)鍵瓶頸。
直至2021年10月30日,一碳生物合成蛋白質(zhì)技術(shù)橫空出世。該技術(shù)生產(chǎn)的產(chǎn)品中蛋白質(zhì)含量高達85%,且氨基酸組成與天然蛋白質(zhì)相似,可包含數(shù)百個氨基酸殘基。
其技術(shù)原理,主要是利用特定微生物(如產(chǎn)氨棒桿菌、甲烷氧化菌等)的代謝途徑,在特定條件下將一氧化碳和氨轉(zhuǎn)化為氨基酸,再通過微生物自身的蛋白質(zhì)合成機制形成蛋白質(zhì)。該技術(shù)原料來源廣泛(如工業(yè)尾氣),合成周期在特定條件下可縮短至22秒左右。
彗星目前所采用的合成技術(shù),就是在此原有基礎(chǔ)技術(shù)上改良而來的全新Promax版的合成技術(shù)。該技術(shù)能夠?qū)⒓兌忍嵘?9.89%這一極高水平,且合成出的氨基酸組成與天然蛋白質(zhì)幾乎完全一致,成功實現(xiàn)了人工化學(xué)合成蛋白質(zhì)領(lǐng)域從跟跑者到領(lǐng)跑者的劃時代重大突破位置,堪稱人工化學(xué)合成蛋白質(zhì)領(lǐng)域的“超時空躍遷”。
……
在以前的生物化學(xué)領(lǐng)域,要想弄清楚一個蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu),人們只能依靠一些較為落后的設(shè)備,如借助“冷凍電鏡”“X射線晶體衍射儀”和“核磁共振波譜儀”等來找出蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)。
這些傳統(tǒng)的方法雖然挺實用的,但往往要投入大量時間和資源,通過反復(fù)實驗和不斷優(yōu)化條件,才能最終確定蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)。
而且,最主要的是,這些方法還存在一定的概率性——有時即便重復(fù)個上千次的實驗,也有可能會一無所獲,其結(jié)果的不確定性就如同蒙眼射靶一般;并且,還時常存在脫靶的概率,其難度自然不言而喻。
至于為什么一定要找出蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu),用母親給孩子們解釋的話來說,“決定蛋白質(zhì)性狀和功能的,就是構(gòu)成蛋白質(zhì)的氨基酸序列和蛋白質(zhì)最終折疊成的形狀?!?p> 以Y形蛋白為例,它是免疫系統(tǒng)在應(yīng)對病毒和細菌入侵時產(chǎn)生的一種特殊蛋白質(zhì)。若用形象的比喻來描述,它就像娃娃機里的夾子,能夠精準地鎖定并抓住這些入侵者。
雖然以前的諾貝爾化學(xué)獎得主“克里斯蒂安·安芬森”曾在1972年的體外實驗中發(fā)現(xiàn),只要一個蛋白質(zhì)的序列不發(fā)生改變,并且一直處于同一個化學(xué)環(huán)境中(如適當?shù)碾x子濃度、pH值和溫度),那么它每次都能折疊出同樣的三維結(jié)構(gòu)。因此,蛋白質(zhì)在空間中該如何折疊,這些信息其實都已經(jīng)包含在了它的氨基酸序列中了。
簡單來說,如果能知道一個蛋白質(zhì)的氨基酸序列,理論上應(yīng)該是可以準確地推測出它的三維結(jié)構(gòu)的。
雖然他當時提出的這個“安芬森假說”在當時得到了生物化學(xué)領(lǐng)域廣泛的認可,可是后來的生物化學(xué)領(lǐng)域卻再次用實驗證明了,這個假設(shè)在真實生物體內(nèi)應(yīng)用時會存在局限性。
因為在生物體實際應(yīng)用的實驗條件下,雖然能很容易測出一個蛋白質(zhì)的氨基酸序列,但即使拿到了這個序列信息,卻依舊無法僅憑細胞環(huán)境調(diào)控(如氧化還原狀態(tài)波動、分子擁擠效應(yīng)、伴侶蛋白的輔助作用等)準確推算出蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)。
而在《造化弄人》里,彗星雖然沒有使用以前傳統(tǒng)的設(shè)備(如X射線晶體衍射儀、核磁共振波譜儀、冷凍電鏡等)來解析蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu),但她卻用上了號稱微觀世界“上帝之眼”且更為先進的“同步輻射光源站”中的“生物大分子晶體學(xué)線站”,并結(jié)合“超級量子計算機”等高科技設(shè)備,用來解析蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)和預(yù)測蛋白質(zhì)的折疊問題。